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Análisis del impacto de las diferencias estructurales entre la forma nativa del receptor de membrana Janus Quinasa 2 (JAK2) y la forma mutada predominante V617F en la interacción con el fármaco Ruxolitinib® dirigido a neoplasias mieloproliferativas.

Resumen

El objetivo de esta investigación fue analizar el impacto de las diferencias estructurales entre la forma nativa del receptor de membrana JAK2 y la forma mutada predominante V617F en la interacción con el fármaco Ruxolitinib® dirigido a neoplasias mieloproliferativas. Para cumplirlo se emplearon métodos de química computacional, mediante los programas Sybyl y UCSF Chimera, con los cuales se elucidaron y analizaron los sitios activos de las formas nativa y mutada del dominio JH2 de la proteína Janus Quinasa 2 (JAK2), en el cual se encuentra la mutación de interés V617F. En base a este análisis se llevó a cabo la señalización molecular (docking). Entre los residuos que alteran la conformación del sitio activo, se encontraron dos glicinas, dos asparaginas, una arginina y una glutamina, siendo los residuos adyacentes al fármaco; asimismo, se elucidó que los ciclos aromáticos contenidos en el fármaco le confieren la capacidad de estabilizar los hidrógenos de dichos residuos, logrando que la proteína adquiera una conformación radicalmente distinta a la forma nativa. El papel que juegan las diferencias estructurales entre la forma nativa y la forma mutante V617F en la interacción con Ruxolitinib®, es determinante para conferirle selectividad al inhibir de manera irreversible la proteína mutada. Es necesario realizar estudios con estructuras similares, para definir si alguno es candidato para dar origen a nuevos derivados que sean farmacológicamente activos y estén dirigidos a la actividad inhibitoria de esta u otras mutaciones en la misma enzima. RR