UNIVERSIDAD DEL VALLE DE GUATEMALA Facultad de Ciencias y Humanidades Departamento de Química Farmacéutica IMPORTANCIA Y REQUERIMIENTOS PARA EL DESARROLLO DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA EN GUATEMALA Trabajo de graduación presentado por Andrea Lissette Siguantay Ortiz para optar al grado académico de Maestría en Ciencias Farmacéuticas Gestión y Liderazgo Guatemala 2013 IMPORTANCIA Y REQUERIMIENTOS PARA EL DESARROLLO DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA EN GUATEMALA UNIVERSIDAD DEL VALLE DE GUATEMALA Facultad de Ciencias y Humanidades Departamento de Química Farmacéutica IMPORTANCIA Y REQUERIMIENTOS PARA EL DESARROLLO DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA EN GUATEMALA Trabajo de graduación presentado por Andrea Lissette Siguantay Ortiz para optar al grado académico de Maestría en Ciencias Farmacéuticas Gestión y Liderazgo Guatemala 2013 vi CONTENIDO Página LISTA DE TABLAS……………………………………………………….. viii LISTA DE FIGURAS …………………………………………………...... ix LISTA DE ECUACIONES…………………………………………......... xi RESUMEN…………………………………………………………………. xii Capítulos I. INTRODUCCIÓN………………………………………………………. 1 II. MARCO CONCEPTUAL A. Antecedentes…………………………………………………… B. Justificación…………………………………………………….. C. Planteamiento del problema………………………………….. D. Alcances y límites……………………………………………… 3 28 29 29 III. MARCO TEÓRICO……………………………………………………. 30 IV. MARCO METODOLÓGICO A. Objetivos………………………………………………………… B. Población……………………………………………………….. C. Muestra………………………………………………………….. D. Procedimiento o instrumentos……………………………… E. Diseño de investigación……………………………………….. F. Análisis estadístico…………………………………………… 53 54 54 54 55 55 V. MARCO OPERATIVO A. Recabación y tratamiento de datos………………………….. B. Recursos………………………………………………………… 56 56 VI. RESULTADOS……………………………………………………….. 57 VII. DISCUSIÓN DE RESULTADOS………………………………… 64 VIII. CONCLUSIONES…………………………………………………… 70 IX. RECOMENDACIONES…………………………………………… 71 vii X. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………… 71 XI. ANEXOS A. Glosario ………………………………………………………… B. Propuesta de normativa para el desarrollo de estudios de bioequivalencia ……………………………………………… C. Propuesta del programa para el desarrollo de estudios de bioequivalencia en Guatemala y en Centroamérica ……… D. Cuestionario E. Declaración de Helsinki 75 84 134 139 142 viii LISTA DE TABLAS Página. 1. Países incluidos en el estudio diagnóstico de implementación de estudios de bioequivalencia en América ………………………………………………………………………. 6 2. Comparación de los criterios regulados en 14 países de América Latina ………………………………………………. 10 3. Definición de medicamento genérico y términos asociados en los documentos regulatorios en 14 países de la región de América ………………………………………………………… 12 4. Resoluciones vigentes sobre bioequivalencia en Chile …… 15 5. Normativas sobre bioequivalencia aprobadas en Argentina ………………………………………………………………………. 18 6. Orientaciones éticas en normativas respecto a biodisponibilidad y bioequivalencia en algunos países de América Latina ………………………………………………. 26 7. Niveles de variabilidad intra sujeto …………………………… 117 8. Clasificación biofarmacéutica ………………………………... 126 ix LISTA DE FIGURAS Página. 1. Interacción fármaco – receptor …………………………….. 32 2. Curva de concentración plasmática versus tiempo de un fármaco monocompartimental administrado en dosis múltiples de bolus IV ………………………………………… 38 3. Triángulo de la región de equivalencia según el enfoque de poder …………………………………………………………................ 41 4. Triángulo de la región de equivalencia según el enfoque Schuirmann …………………………………………………... 41 5. Límites de equivalencia ……………………………………... 43 6. Resultados: profesión ……………………………………….. 57 7. Resultados: área laboral en la que se desempeñan …….. 57 8. Resultados: profesionales que respondieron el cuestionario que han escuchado hablar sobre el tema de bioequivalencia con anterioridad ……………………………………………… 58 9. Resultados: lugares en donde los profesionales han escuchado hablar sobre el tema de bioequivalencia ……. 58 10. Resultados: profesionales que han asistido a un curso específicamente sobre bioequivalencia …………………… 59 11. Resultados: definición del término bioequivalencia ……... 59 12. Resultados: conocimiento de la diferencia entre un medicamento multifuente y un medicamento genérico ….. 60 13. Resultados: vía para demostrar la seguridad y la eficacia de un medicamento además de los estudios de 60 x bioequivalencia ………………………………………………. 14. Resultados: Diferencia entre estudios de biodisponibilidad y estudios de bioequivalencia y la importancia de su realización …………………………………………………..... 61 15. Resultados: importancia de realizar estudios de bioequivalencia en Guatemala …………………………… 61 16. Resultados: Medicamentos en los que se considera que deben realizarse estudios de bioequivalencia ……………. 62 17. Resultados: impacto que consideran los profesionales que respondieron el cuestionario que tendrá la implementación de una normativa de bioequivalencia en Guatemala …… 62 18. Resultados: implicaciones que consideran los profesionales que respondieron el cuestionario que conllevaría la implementación de una normativa de bioequivalencia en Guatemala ……………………………………………………. 63 xi LISTA DE ECUACIONES Página. 1. Cálculo de la vida media a partir del valor de Ke …........... 34 2. Aclaramiento plasmático ……………………………………. 34 3. Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo según el método trapezoidal lineal ………………... 35 4. Área bajo la curva del tiempo 0 al infinito …………........... 36 5. Área bajo la curva de momentos (AUMC) ………………… 36 6. Área bajo la curva de momentos (AUMC) de un tiempo al infinito ………………………………………………………… 37 7. Tiempo de residencia media ……………………………….. 37 8. Porcentaje de fluctuación a través del pico ………………. 37 9. Concentración promedio ……………………………………. 37 10. Cálculo I del valor de T de la diferencia entre las áreas bajo la curva de dos formulaciones ……………………………… 43 11. Cálculo II del valor de T de la diferencia entre las áreas bajo la curva de dos formulaciones ………………………………. 43 12. Cálculo del tamaño de muestra ……………………………. 46 13. Cálculo de f2 ………………………………………………….. 49 14. Exactitud ……………………………………………………… 107 xii RESUMEN La bioequivalencia es la ausencia de una diferencia significativa de dos medicamentos en la velocidad y la medida en que el fármaco se hace disponible en el sitio de acción farmacológico, cuando se administra en la misma dosis molar, bajo condiciones similares. En esta investigación se busca recopilar información existente referente a biodisponibilidad y bioequivalencia, proveniente de organismos regulatorios reconocidos mundialmente e información contenida en normativas vigentes respecto a bioequivalencia en otros países de América Latina. El objetivo fundamental fue elaborar una propuesta que oriente a la industria farmacéutica en Centroamérica, para cumplir con este requerimiento, el cual no es solicitado aún por los Ministerios de Salud, y que de esta manera pueda competirse en el ámbito internacional, así como ofrecer productos seguros y eficaces. Se pretendió también, determinar el nivel de conocimiento respecto a estudios de bioequivalencia que poseen los profesionales relacionados con el proceso de comercialización de medicamentos y profesionales que se desempeñan en el sector industrial del área farmacéutica de Guatemala. Con esta finalidad se elaboró un cuestionario, el cuál fue respondido por 53 personas que asistieron a cursos impartidos en la Universidad del Valle de Guatemala en al año 2011 y 2012 en el Departamento de Química Farmacéutica. Se incluyeron a 44 profesionales con lo cual se obtuvo un porcentaje de inclusión del 83.01%. El resto de personas fue excluido por ser estudiantes o no laborar en un área relaciona con la comercialización de medicamentos o industria farmacéutica. Se observó que un 95.45% ha escuchado hablar sobre bioequivalencia y en el 72.73% de los casos la información procedió de una universidad. El 56.82% de profesionales indicó que por medio de estudios de bioequivalencia se puede demostrar seguridad, eficacia o intercambiabilidad en un medicamento. Únicamente un 11.36% conoce la diferencia entre medicamentos genéricos y multifuente. Además se evidenció xiii que un 54.55% no conoce la diferencia entre estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia y la importancia de su realización. También se evaluó la percepción de la implementación de una normativa de bioequivalencia en Guatemala, para lo cual, el 100% indica que es importante efectuar estudios de bioequivalencia, pero un 65.91% manifestó que serían difíciles de realizar en el país; el 61.36% indicó que tendría un impacto positivo y un 36.36% indicó que tendría un impacto negativo debido a que la industria nacional aún no está preparada. Se determinó que existe confusión con la definición de bioequivalencia, otros términos relacionados y el desarrollo de estudios de bioequivalencia. Se revisaron las normativas vigentes de la OMS, EMA, FDA, México y Colombia, para estructurar la propuesta de una normativa que regule la realización de estudios de bioequivalencia en Centroamérica. Se elaboró un programa de capacitación sobre la realización de estudios de bioequivalencia en Centroamérica, basada en los resultados obtenidos en el cuestionario. Con base en los resultados obtenidos, se recomienda armonizar los términos utilizados para el desarrollo de estudios de bioequivalencia e instaurar programas de capacitación dirigidos al personal que se desempeña en la industria farmacéutica y en los Ministerios de Salud con el fin de establecer los requisitos para realizar este tipo de estudios. También se recomienda elaborar un cronograma para solicitar estudios de bioequivalencia iniciando por los fármacos de mayor riesgo terapéutico. Y como parte fundamental de la realización de estudios donde estén involucrados seres humanos, se exhorta a la conformación de un comité de ética independiente y multidisciplinario para evaluar y dictaminar estudios de bioequivalencia. 1 I. INTRODUCCIÓN Un fármaco es una sustancia o mezcla de sustancias que ocasionan un cambio en la función biológica produciendo un efecto farmacológico específico por medio de acciones químicas, físicas o biológicas. Un medicamento incluye uno o varios fármacos contenidos en una forma farmacéutica, se administra con el objetivo de prevenir, curar o mitigar una patología y debe demostrar seguridad y eficacia. Los medicamentos denominados innovadores, son productos que contienen fármacos nuevos y necesitan una serie de investigaciones entre las que se incluyen los estudios clínicos de Fase I, Fase II, Fase III y Fase IV. Mediante estos estudios se evidencia la seguridad y la eficacia de los medicamentos. Por otro lado, los medicamentos multifuente contienen la misma fracción de principio activo que un medicamento innovador, pero pueden variar en cantidad e identidad de excipientes, método de manufactura y forma química del principio activo (ej. sal, éster, etc). Los medicamentos multifuente pueden evidenciar su seguridad y eficacia al demostrar que son bioequivalentes cuando se comparan con un medicamento innovador, con lo cual pueden llamarse genéricos o intercambiables. La biodisponibilidad de un medicamento es un concepto relativamente nuevo de la calidad de éste. Ha cobrado importancia en las dos últimas décadas, al haberse demostrado en innumerables trabajos que formas farmacéuticas sólidas de administración oral, si bien eran equivalentes desde el punto de vista de la cantidad de fármaco, no lo eran desde el punto de vista fisiológico. La biodisponibilidad se define como la velocidad y la medida en que se absorbe un fármaco o la fracción activa contenida en un medicamento, la cuál se hace disponible en el sitio de acción. Un medicamento demuestra que es bioequivalente con otro cuando no hay una diferencia significativa en su biodisponibilidad al administrarse en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente. [2] Actualmente, muchos países, especialmente aquellos en vías de desarrollo, no cuentan con los recursos necesarios para poder adquirir productos innovadores; por lo que optan por adquirir medicamentos llamados “genéricos”. 2 En algunos de estos países, por razones regulatorias o económicas, no se exige la evidencia de seguridad y eficacia de estos medicamentos, por lo que deberían llamarse medicamentos multifuente, ya que contienen la misma fracción de fármaco que un producto innovador pero no han demostrado ser bioequivalentes. Guatemala es uno de los países en donde no se exige el desarrollo de estudios de bioequivalencia, no existe una norma vigente que indique la necesidad de dichos estudios y establezca los parámetros para su comprobación, además no se cuenta con la infraestructura y personal capacitado para realizar este tipo de estudios. Debido a que los medicamentos deben garantizar su seguridad y eficacia, es necesario contar con los principios para establecer una regulación, así como un plan para la implementación de estudios de bioequivalencia, los cuales buscan demostrar que un medicamento presenta la misma eficacia y seguridad que el producto innovador después de su administración, para que puedan cumplir con el objetivo de mejorar la calidad de vida de un paciente. En esta investigación se recopiló información existente referente a biodisponibilidad y bioequivalencia, proveniente de organismos regulatorios reconocidos mundialmente, así como revisar las normativas vigentes respecto a bioequivalencia en otros países de América Latina, con el objetivo de elaborar una propuesta que permita a la industria farmacéutica cumplir con este requerimiento para competir en el ámbito internacional, al ofrecer productos seguros y eficaces. 3 II. MARCO CONCEPTUAL A. Antecedentes 1. Surgimiento de la bioequivalencia en Estados Unidos de América. El costo de la salud ha aumentado globalmente durante las últimas dos décadas y muchas intervenciones en salud son hechas a través de los medicamentos. Una estrategia para disminuir el costo en medicamentos ha sido la introducción de genéricos. Con lo anterior, el promedio nacional de ahorro en Estados Unidos de América del año 1997 al año 2000 fue de 9 billones de dólares, esto equivale al 11% del costo total de las prescripciones. Debido a que los medicamentos genéricos son intercambiados por un producto innovador, se debe demostrar que la seguridad y la eficacia son comparables, esta evaluación de intercambiabilidad es llevada a cabo por estudios de bioequivalencia. [16] El concepto de bioequivalencia y los enfoques para su evaluación fueron desarrollados en varias etapas durante los últimos 37 años. A principios de los años 70, la United States Food and Drug Administration (FDA), se interesó en la disponibilidad biológica de nuevos medicamentos. Durante este periodo, la Office of Technology Assesmet (OTA) formó un panel de estudios de bioequivalencia para entender las relaciones químicas y de equivalencia terapéutica entre los medicamentos. En base a las recomendaciones establecidas por este panel, la FDA formuló regulaciones para la presentación de datos de biodisponibilidad. [16] A principios de los años 80, se prestó atención a la evaluación de los estudios de bioequivalencia por medio de métodos estadísticos. La FDA consideró varios enfoques para el análisis de datos y tratamiento estadístico, los principales métodos incluyen el enfoque del poder, el cuál es una reforma de la hipótesis de bioequivalencia; la regla 75/75; el intervalo de confianza y el enfoque bayesiano. [16] En 1984, el Congreso de Estados Unidos de América aprobó una ley que autorizó a la FDA para aprobar productos genéricos a través de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. De 1984 a 1992, la FDA publicó unas guías 4 para la industria de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia de medicamentos específicos, así como recomendaciones regulatorias y lineamientos estadísticos para documentar bioequivalencia. [16] En 1986, se expresó preocupación pública con respecto a la calidad de equivalencia terapéutica de medicamentos genéricos que habían sido aprobados bajo las evaluaciones existentes. Como resultado, la FDA dirigió estas preocupaciones a la bioequivalencia de formas farmacéuticas orales. A partir de ese momento la FDA y otras autoridades regulatorias, la industria y académicos, han logrado avances en el área de evaluación de bioequivalencia. En la actualidad los enfoques para determinar la bioequivalencia de productos farmacéuticos han sido en gran medida estandarizados. Esto ha ocurrido debido a la discusión y el consenso alcanzado entre los diferentes actores en numerosas reuniones nacionales e internacionales, conferencias y talleres. [16] 2. Surgimiento de la bioequivalencia en América Latina. Con la creciente producción de medicamentos multifuente, ha surgido la necesidad de garantizar la calidad, seguridad y eficacia. En la década de 1970, con la aparición del concepto de “genérico” (producto multifuente cuyo objetivo es ser declarado intercambiable) en los Estados Unidos de América, surgió la idea que no era necesario que el fabricante de estos medicamentos presentara información sobre eficacia y seguridad, ya que esta había sido demostrada para el producto innovador en los estudios de Fases I, II y III. Se concluyó que si la formulación genérica demostraba producir similares concentraciones sanguíneas que la formulación innovadora, se podía inferir que ambas formulaciones deberían producir similares perfiles de eficacia y seguridad. [9] Los estudios de bioequivalencia, las normas que los regulan, los principios activos y formas farmacéuticas que los requieren, se han convertido en temas de discusión para las Autoridades Reguladoras a nivel mundial y un tema muy importante en las políticas de medicamentos de cada país. La bioequivalencia es un tema estudiado por entes como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Food and Drug Administration (FDA), la Federación Internacional Farmacéutica (FIP) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS), estas organizaciones trabajan en acuerdos a través de grupos de expertos en el tema. [9] 5 En noviembre de 1997, se llevó a cabo la I Conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, en donde participaron las autoridades reguladoras de los países miembros de la OPS. Una de las conclusiones fue la necesidad de armonizar los distintos temas de la reglamentación farmacéutica en la Región. [9] En el año de 1999, en la II Conferencia Panamericana, se estableció la Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica (Red PARF). La Red PARF es un esfuerzo estratégico regional para mejorar la calidad, la seguridad y la eficacia de los medicamentos. En esta conferencia, el tema de bioequivalencia fue considerado como segunda prioridad en los procesos de armonización y se constituyó un Grupo de Trabajo en Biodisponibilidad y Bioequivalencia (GT/BE). La Red PARF recomendó que la implementación de estudios de bioequivalencia sea gradual y se adecúe a la situación de cada país, esto debido a los requerimientos de capacitación del personal que realizará el estudio, capacitación del personal que evaluará el estudio, infraestructura adecuada, el tiempo y los recursos económicos que conllevará su realización. [22] Posteriormente, por medio de la OPS/OMS, se indicó que dependiendo de las características del principio activo, los estudios podían ser llevados a cabo por métodos in vitro o in vivo, como fue descrito por la OMS. Además, se dijo que los estudios in vivo, son ensayos clínicos complejos debido a sus características éticas y metodológicas; requieren ser llevados a cabo por personal multidisciplinario y entrenado en las áreas clínica, bioanalítica y estadística, además de contar con personal adecuado y capacitado en la autoridad sanitaria para la evaluación. [9] En marzo del 2005 se realizó la IV Conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, el GT/BE tuvo como objetivo contribuir al desarrollo de criterios armonizados de bioequivalencia en las Américas dentro de los contextos nacional e internacional y proponer el establecimiento de materiales de referencia y comparadores para realizar estudios de bioequivalencia. Entre las principales responsabilidades estuvo el desarrollo de un conjunto de criterios para los ensayos de biodisponibilidad y bioequivalencia de medicamentos multifuentes, así como la realización de 6 seminarios técnicos educativos sobre un estudio diagnóstico para la implementación de la bioequivalencia en la Región. [22] Durante la V Conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica se presentó el documento “Marco para la puesta en práctica de los requisitos de equivalencia para los productos farmacéuticos”, el cuál fue aprobado en noviembre del 2008. El documento consta de dos partes, la primera se refiere a los criterios científicos para la implementación de la equivalencia de medicamentos y la segunda se refiere al marco estratégico para la implementación de los estudios de equivalencia de medicamentos. [22] 3. Estudio diagnóstico para la implementación de estudios de bioequivalencia en países de América. Se llevó a cabo un estudio diagnóstico durante los años 2003 y 2004 con el objetivo de evaluar la potencialidad de los países, principalmente de América Latina, para realizar estudios in vivo, tanto en sus legislaciones como en aspectos operativos. Se diseñó una encuesta, la cual fue respondida por los siguientes países: [9] Tabla 1: Países incluidos en el estudio diagnóstico de implementación de estudios de bioequivalencia en América Área País América del Norte Bermuda Canadá Estados Unidos de América México Centroamérica Costa Rica El Salvador Guatemala Honduras Nicaragua Panamá Caribe República Dominicana 7 Continuación Tabla 1 Área País Suramérica Bolivia Colombia Ecuador Perú Venezuela Argentina Otros Bahamas Barbados Surinam Fuente: Giarcovich, Silvia. 2005. Implementación de estudios de bioequivalencia en las Américas: estudio diagnóstico. [9] Se observó que el 50% de países cuenta con alguna normativa de Buenas Prácticas Clínicas y el 50% de ellos la aplica a estudios de bioequivalencia. Con respecto a la exigencia de estudios de biodisponibilidad, 10 países exigían estos estudios, 5 países lo tenían planificado para efectuarlo en un futuro y 5 países (Barbados, Bolivia, Nicaragua, Panamá y Surinam) no reportaron estar en proceso de redacción. Con respecto a la realización de los estudios de bioequivalencia, se obtuvo que en el 40% de países la elaboración de protocolos es realizada por expertos y el 50% por médicos con experiencia, el 55% reportó la existencia de comités de ética. [9] El 45% de países indicó que la Autoridad Sanitaria tiene recursos para evaluar los informes finales de los estudios de bioequivalencia. En el año 2003 Canadá evaluó 138 estudios, Estados Unidos evaluó 397, Argentina evaluó 21, Brasil evaluó 198 y México 93 estudios. [9] El 40% reportó que su personal ha recibido capacitación sobre bioequivalencia, ya sea interna o proveniente de la Red PARF. El mayor porcentaje de personal capacitado corresponde a la industria, seguido por personal de la Autoridad Sanitaria. Entre los temas de mayor interés se encuentra el tratamiento estadístico de los datos. [9] Se concluyó que en comparación con el año 2000, hubo un aumento en volumen de legislación, dotación de las agencias sanitarias, cantidad de centros y capacitación. [9] 8 4. Requerimientos de estudios de bioequivalencia para registro de medicamentos en algunos países americanos. La autorización de comercialización de los productos farmacéuticos en el continente americano es heterogénea, existen diferencias en los requerimientos para registrar productos innovadores así como también en los productos “no innovadores”. Además, los productos “no innovadores” incluyen los productos genéricos y los denominados productos “similares”. En la mayoría de los países de América, principalmente Latinoamérica, la declaración de intercambiabilidad no está firmemente ligada a la demostración de equivalencia terapéutica. Más de diez países exigen la demostración de equivalencia terapéutica a productos multifuente, ya sea para registro o comercialización; sin embargo, no siempre son declarados “intercambiables” una vez cumplimentada la exigencia. Sólo cuatro países tienen regulado el registro de productos genéricos y los declararán “Bioequivalentes Intercambiables” una vez que hayan demostrado ser equivalentes terapéuticos con el producto de referencia, estos países son: Canadá, Estados Unidos de América, Brasil y México. [22] En América se observan tres tendencias sobre el registro de un medicamento no innovador. La primera tendencia es utilizada por Estados Unidos y Canadá, siempre se requiere de una comprobación de equivalencia terapéutica para permitir a las autoridades sanitarias declarar la intercambiabilidad entre el producto no innovador (el producto genérico) y el producto de referencia (generalmente el producto innovador). La segunda tendencia es utilizada por México y Brasil, ambos países cuentan con reglamentos para el registro de productos genéricos desde 1999, con exigencia de pruebas de bioequivalencia para la intercambiabilidad. En Brasil existen también medicamentos similares, los cuales cuentan con una reglamentación expedida en el 2003, la cual establece un cronograma para la exigencia de pruebas de bioequivalencia que se inició en diciembre del 2004 y finalizará en el año 2014. [22] La tercera tendencia es observada en el resto de los países de habla hispana, que no tienen reglamentaciones del registro de los productos genéricos como tal. Registran los productos no innovadores sin requerir la declaración de la intercambiabilidad, generalmente se les llaman productos “similares”. En varios países se requiere una inferencia de equivalencia terapéutica, mediante 9 metodología in vitro o in vivo, como condición para la comercialización de algunos productos no innovadores. En varios países, reuniones de expertos están buscando la manera de incluir los requisitos de estudios de equivalencia terapéutica en sus propios reglamentos. [22] La Organización Panamericana de la Salud realizó un trabajo comparativo de los requerimientos de los estudios de bioequivalencia entre Estados Unidos de América, Canadá y 7 países latinoamericanos, con información disponible al mes de julio de 2006. Los países latinoamericanos incluidos fueron Argentina, Brasil, Chile, Costa Rica, Cuba, México y Venezuela. Se utilizó como base el listado de principios activos a los que se les exigen estudios de bioequivalencia en Estados Unidos, Canadá y Alemania, el cual fue publicado en el documento del Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas. Este grupo de medicamentos lista está basado en la lista modelo de la OMS de medicamentos esenciales y no es excluyente, es posible exigir estos estudios a otros principios activos. No todos los principios activos de la lista se encuentran comercializados en todos los países analizados, para cada principio activo se realizó la sumatoria de los países en que existe el requerimiento de bioequivalencia, para determinar cuáles principios activos son objeto de exigencia de estudios de bioequivalencia con mayor frecuencia en la Región. [22] De los 98 principios activos analizados, solamente a 5 de ellos se les requieren estudios de bioequivalencia en los 9 países estudiados. Los principios activos son: ácido valproico, carbamazepina, ciclosporina, fenitoína y verapamilo. [22] Los países con mayor número de principios activos a los que se les exigen estudios de bioequivalencia son Canadá, con 92 principios activos y Estados Unidos de América, con 87 principios activos. [22] En los países de América Latina, se encontraron las siguientes cantidades de principios activos a los que se les exigen estudios de bioequivalencia: 89 en Brasil; 59 en México; 21 en Venezuela; 15 en Chile; 15 en Argentina; 12 en Cuba y 8 en Costa Rica. [22] 10 Se observó diversidad de requerimientos regulatorios en cada uno de los países. Una similitud, fue la exigencia de estudios de bioequivalencia a principios activos de alto riesgo sanitario, lo que brinda un fundamento al momento de tomar decisiones sobre este tipo de exigencias. [22] 5. Definición de medicamento genérico en América Latina. En América Latina surgió el uso de medicamentos no innovadores antes establecer las normativas necesarias, como consecuencia, hubo dificultad en establecer una misma definición. Se realizó una investigación destinada a caracterizar la situación y las tendencias regulatorias relacionadas con los medicamentos genéricos en 14 países de América Latina y el Caribe. Se incluyeron los países: Argentina, Barbados, Bolivia, Brasil, Colombia, Costa Rica, Ecuador, Guatemala, México, Nicaragua, Panamá, Paraguay, Perú y Venezuela. La información fue recolectada entre julio de 2004 y abril de 2005. Se investigó respecto a las regulaciones y políticas nacionales que establecían o contenían la definición de medicamento genérico y de los términos asociados, los incentivos para registrar y producir medicamentos competidores y la regulación de los estudios de equivalencia terapéutica. A continuación se presentan los criterios observados. [30] Tabla 2: Comparación de los criterios regulados en 14 países de América Latina País Definición de Medicamento Genérico Establece estudios de equivalencia terapéutica Incentivos Económicos Bioequivalencia Exenciones de Bioequiva- lencia Pruebas in vitro Exención de impuestos Promueve la Producción Nacional Argentina No Sí Sí ND ND ND Barbados No No No No No Sí Bolivia No ND ND ND ND Sí Brasil Sí Sí Sí Sí ND Sí Colombia No Sí Sí No No ND Costa Rica No Sí Sí No No Sí Ecuador Sí No No No No Sí Guatemala No No No No Sí Sí México Sí Sí Sí Sí ND ND Nicaragua ND ND ND ND ND Sí Panamá Sí Sí Sí Sí ND ND Paraguay No No No No ND NA 11 Continuación Tabla 2 País Definición de Medicamento Genérico Establece estudios de equivalencia terapéutica Incentivos económicos Bioequivalencia Exenciones de Bioequiva- lencia Pruebas in vitro Exención de impuestos Promueve la Producción Nacional Perú Sí No No No No No Venezuela ND Sí No No ND ND Total de “Si” 5 (35.7%) 7 (50.0%) 6 (42.9%) 3 (21.4%) 1 (7.1%) 7 (50.0%) Total de “No” 7 (50.0%) 5 (35.7%) 6 (42.9%) 8 (57.2%) 5 (35.7%) 1 1 (7.1%) Total de “ND” 2 (14.3%) 2 (14.3%) 2 (14.2%) 3 (21.4%) 8 (57.2%) 6 (42.9%) Codificación: Si – existe regulación; No – no existe regulación; ND – no disponible. Fuente: Vacca, Claudia; Fitzgerald, James; Bermúdez, Jorge. 2006. «Definición de medicamento genérico ¿un fin o un medio? Análisis de la regulación en 14 países de la región de las Américas». Revista Panamericana de Salud Pública. 20 (5): 314 – 323. [29] Siete de los países analizados incluían en su regulación la exigencia de estudios de bioequivalencia. En Brasil, México y Panamá existía la posibilidad de presentar estudios in vitro. [30] En base a los resultados se observaron tres tendencias regulatorias. Argentina, Colombia, Costa Rica, Ecuador y Paraguay: favorecen la financiación de medicamentos competidores, la promoción extendida del uso de la Denominación Común Internacional (DCI) y no restringen la sustitución de medicamentos innovadores por competidores. [30] Brasil, México, Panamá y Venezuela son países que mostraron una orientación hacia la demostración de bioequivalencia y restricción de la sustitución de los medicamentos originales mediante una lista de medicamentos competidores autorizados. [30] Países que se encuentran en una etapa incipiente de su proceso de regulación: Barbados, Bolivia, Guatemala, Nicaragua y Perú. [30] Se observaron diferencias en las definiciones de medicamento genérico y de términos asociados, en algunos países no hubo una definición y se adoptaron 12 otros términos. A continuación se presenta un cuadro con los resultados obtenidos: [30] Tabla 3: Definición de Medicamento Genérico y Términos Asociados en los Documentos Regulatorios en 14 países de la región de América. Grupo País Definición Países con definición de medicamento genérico Brasil Medicamento genérico: según la Ley 9787 del 10 de febrero de 1999, es un medicamento genérico similar a un producto de referencia o innovador, que pretende ser intercambiable con este, generalmente producido luego de la expiración o renuncia de la protección por patentes o de otros derechos de exclusividad, comprobada su eficacia, seguridad y calidad y designado por la denominación común brasileña o, en su ausencia, por la denominación común internacional. México Medicamento genérico intercambiable: Según la Norma Mexicana-177-SSA1-1998, es la especialidad farmacéutica con el mismo fármaco o sustancia activa y forma farmacéutica, con igual concentración o potencia, que utiliza la misma vía de administración y con especificaciones farmacopeicas iguales o comparables, que después de cumplir con las pruebas reglamentarias requeridas, se ha comprobado que sus perfiles de disolución o su biodisponibilidad u otros parámetros, según sea el caso, son equivalentes a las del medicamento innovador o producto de referencia, y que se encuentra registrado en el Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables, y se identifica con su denominación genérica. Panamá Producto farmacéutico genérico o producto genérico: según el Decreto Ejecutivo No. 421, es un medicamento de fuente múltiple que puede ser intercambiable con el producto de referencia. Usualmente es fabricado sin la licencia de la empresa innovadora y se comercializa después de la expiración de la patente o los derechos de exclusividad. Países sin definición pero con términos asociados Argentina Medicamento similar: según la Disposición ANMAT No. 3185/99, es un producto que contiene sustancias terapéuticamente activas como base de su formulación, así como formas farmacéuticas, vías de administración, posología, indicaciones, contraindicaciones, precauciones, advertencias, reacciones adveras, pruebas de disolución y otros datos correlativos semejantes al producto registrado en el país o países de los Anexos, pudiendo diferir en características tales como tamaño y forma, excipientes, período de vida útil, envase primario. 13 Continuación Tabla 3 Grupo País Definición Países sin definición pero con términos asociados Costa Rica Medicamento o producto farmacéutico multiorigen: según Art. 3 del Decreto No. 28466-S, son medicamentos farmacéuticamente equivalentes que pueden o no ser equivalentes terapéuticamente. Cuando son equivalentes terapéuticos son intercambiables. Medicamento de nombre genérico: medicamento que se distribuye o expende rotulado con el nombre común del principio activo, o sea, sin identificarse con una marca de fábrica o nombre comercial. Colombia Medicamento competidor: según la Resolución 1400 de 2001, es el producto farmacéutico que contiene un principio activo que ya ha sido aceptado en las Normas Farmacológicas Colombianas y no es aquel producto con el cual se ha desarrollado la investigación completa de su desarrollo, desde su síntesis química hasta su utilización clínica. Perú Medicamento genérico: según el Decreto Supremo D.S. 010-97- SA, es el producto farmacéutico cuyo nombre corresponde a la DCI del principio activo, recomendada por la Organización Mundial de la Salud, y no es identificado con un nombre de marca. Países con Definición Simple de Genérico Bolivia A los fines reglamentarios, los medicamentos reconocidos por la Ley No. 1737 de 17 de diciembre de 1996 son: medicamentos genéricos con DCI y medicamentos de marca comercial, entre otros. Ecuador Medicamento genérico: según la Ley 2000-12, debe entenderse como medicamentos genéricos los que se registran y emplean con la DCI del principio activo, propuesta por la Organización Mundial de la Salud, o en su ausencia con una denominación genérica convencional reconocida internacionalmente, cuya patente de invención haya expirado. Estos medicamentos tendrán los mismos niveles de calidad, seguridad y eficacia requeridos para los de marca. Sin Definiciones Barbados Paraguay Guatemala Sin Información Disponible Nicaragua Venezuela Fuente: Vacca, Claudia; Fitzgerald, James; Bermúdez, Jorge. 2006. «Definición de medicamento genérico ¿un fin o un medio? Análisis de la regulación en 14 países de la región de las Américas». Revista Panamericana de Salud Pública. 20 (5): 314 – 323. [29] 14 Se concluyó que existe una variedad en cuanto a definición de términos y requerimientos para registrar un producto, que ocasiona dificultades en la caracterización de los mercados farmacéuticos y puede generar segmentaciones ficticias. La armonización debe tomar en cuenta la posible relación entre las definiciones adoptadas por los países, el desarrollo de los mercados farmacéuticos nacionales y sus políticas de estímulo a la competencia. [30] 6. Origen de normativas en algunos países de América Latina a. Chile. Los productos “similares” en Chile, son copias con marca que tienen un precio significativamente mayor al genérico y representan aproximadamente un 48% del gasto nacional en medicamentos. Existe un gasto de más de $800,000.00 en medicamentos sin pruebas de seguridad y eficacia. Se prevé que en Chile se tendrá una política de genéricos bioequivalentes, por medio de la cual, la población tendrá acceso a medicamentos de calidad, seguros y eficaces a un costo al alcance de todos. [24] El Instituto de Salud Pública de Chile (ISP), tiene la responsabilidad de la Reglamentación de Productos Farmacéuticos que asegure la calidad y eficacia de los productos comercializados en el territorio nacional. La Sección de Biofarmacia, dependiente del Subdepartamento de Seguridad del Departamento de Control Nacional, tiene la responsabilidad operativa de la aplicación de la norma para la demostración de bioequivalencia de los productos similares en el país. En un inicio se estableció que la aplicación de la norma de bioequivalencia debía estar antecedida de la generación de una masa crítica de profesionales médicos y químico farmacéuticos capacitados en el tema, por lo que se han realizado diversas actividades de capacitación que incluyen un taller internacional de biodisponibilidad y bioequivalencia, un programa internacional de biofarmacia, cursos de formulaciones farmacéuticas y un taller internacional de disolución. [22] Al año 2004, existía un proyecto elaborado por el ISP denominado “Norma para realizar estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia de Productos Farmacéuticos en Chile”. Este y otros documentos, como la lista consensuada de las formas farmacéuticas y dosificación con 16 principios activos y el cronograma de aplicación, estaban en espera de su oficialización. Sin embargo, 15 existía presión por parte de los laboratorios y del Colegio Médico, en contra de esta norma, que ya hizo fracasar un anterior decreto (el 375) que buscaba implementar la bioequivalencia en Chile. [20] Se ha redactado y oficializado la siguiente documentación que reglamenta la aplicación de estudios de bioequivalencia en Chile: [5,22] Tabla 4: Resoluciones vigentes sobre bioequivalencia en Chile. Resolución Título Resolución Nº 727 del 14/11/200 Norma que define criterios destinados a establecer equivalencia terapéutica en productos farmacéuticos en Chile. Resolución exenta Nº 5937 del 31/12/2009 Establece productos de referencia. Resolución exenta Nº 3225/08 Principios activos: carbamazepina y clorfenamina maleato. Resolución exenta N o 4886/08 Guía técnica in vivo: G-BIOF 01 “Estudios de biodisponibilidad comparativa con producto de referencia para establecer equivalencia terapéutica”. Guía in vitro GBIOF 02: “Bioexención de los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica de formas farmacéuticas sólidas orales”. Resolución exenta Nº 728/09 Principios activos: diclofenaco sódico y potásico, cloxacilina sódica, zidovudina y ciclosporina. Resolución exenta Nº2803/09 Reconoce como productos equivalelentes monodroga a los medicamentos incluidos en el listado de fármacos precalificados por la OMS. Resolución exenta Nº 2920/09 Principios activos: imatinib mesilato, fenitoína sódica, biperideno clorhidrato, levotiroxina sódica, doxiciclina hiclato - monohidrato - clorhidrato, abacavir sulfato, efavirenz, didanosina, fosamprenavir cálcico y prednisona. Resolución exenta Nº 5555/09 Se suspende la exigencia de estudios de bioequivalencia a medicamentos con diclofenaco sódico en comprimidos entéricos de 25 mg y 50 mg; diclofenaco potásico en comprimidos entéricos de 12.5 mg, 25 mg y 50 mg; didanosina en cápsulas con gránulos de recubrimiento entérico de 125 mg, 200 mg, 250 mg y 400 mg. http://www.ispch.cl/sites/default/files/u7/NORMA%20EQT_RESOL_EX_727_05.pdf http://www.ispch.cl/sites/default/files/u7/NORMA%20EQT_RESOL_EX_727_05.pdf http://www.ispch.cl/sites/default/files/u7/RES%20EX%205937%20establece%20productos%20de%20referencia.pdf http://www.ispch.cl/sites/default/files/u7/RES%20EX%205937%20establece%20productos%20de%20referencia.pdf http://www.ispch.cl/sites/default/files/u7/RES%202803%20PQP%20WHO.pdf http://www.ispch.cl/sites/default/files/u7/RES%202803%20PQP%20WHO.pdf 16 ContinuaciónTabla 4 Resolución exenta Nº 244/11 Principios activos: acenocumarol, ácido valproico, atazanavir sulfato, atorvastatina cálcica, cefadroxilo monohidrato, ciprofloxacino clorhidrato monohidrato, clonazepam, clomifeno, clomipramina clorhidrato, digoxina, estavudina, furosemida, glibenclamida, indinavir sulfato, isosorbida dinitrato, ketoprofeno, lamivudina, losartán potásico, metformina clorhidrato, metoclopramida, metotrexato, micofenolato mofetilo, nevirapina, ritonavir, saquinavir mesilato, tacrolimus, tenofovir disoproxil fumarato y verapamilo Fuente: Ministerio de Salud, Gobierno de Chile. Actualmente se certifican centros para estudios de bioexención y estudios de bioequivalencia, se ha comenzado con el proceso de exigencia de bioequivalencia a productos que contengan principios activos de los listados oficiales y para los cuales se haya elaborado un cronograma de exigencia. La primera etapa, consiste en aprobar los protocolos previo al comienzo del estudio. Paralelamente se revisan reportes de resultados de estudios de bioequivalencia aprobados por otras agencias regulatorias reconocidas en la Norma Chilena de Bioequivalencia. Al 25 de enero de 2012, se encuentran 53 productos registrados, catalogados como equivalentes terapéuticos. [5] El organismo regulador ha acreditado para realizar estudios de bioequivalencia al Instituto de Investigación Farmacológica y Toxicológica (IFT), dos laboratorios en Argentina y reconoce la acreditación de ANVISA para los laboratorios de Brasil. Con respecto a los estudios de bioexención, prácticamente todos los laboratorios de Chile se han acreditado, ninguno cuenta con implementación para realizar estudios de permeabilidad pero se acepta información bibliográfica. [21] El IFT, es una institución académica creada con el propósito de satisfacer las necesidades del área de la industria de los medicamentos y servicios de salud para realizar estudios de calidad, seguridad y eficacia de medicamentos en forma integral. Orienta sus acciones en la investigación científica y asesoría a través de aceptar e informar estudios técnicos entre los cuales se encuentra la bioequivalencia. [4] Se evalúa la creación de otros centros que realicen estudios de bioequivalencia y la separación de la administración de los productos 17 sanitarios desde el Instituto de Salud Pública de Chile hacia una agencia de medicamentos. [24] b. Argentina. En este país, los medicamentos similares que se registran pueden ser equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas, esto incluye diferentes sales y ésteres, así como distintas formas farmacéuticas; pero la misma vía de administración. [22] El 25 de junio de 1999, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) promulgó la Disposición 3185/99 “Requerimiento de Estudios de Bioequivalencia”, contemplando comenzar con estudios de bioequivalencia con 15 principios activos críticos, seleccionados en base a los siguientes aspectos: [20] Riesgo sanitario alto: probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona, y/o de reacciones adversas graves, cuando la ventana terapéutica del medicamento sea estrecha. [20] Medicamentos a los que se les exige ensayos de bioequivalencia en Alemania, Estados Unidos de América y Canadá. [20] La legislación no establece que puedan intercambiarse ni que se coloque en el envase algún rótulo como en Brasil y México con los medicamentos que han demostrado bioequivalencia con un innovador. [21] Existe un programa de estudios de bioequivalencia basado en el riesgo sanitario, este se lleva a cabo de forma retrospectiva y prospectiva. Para el año 2008, aproximadamente 150 productos contaban con estudios de bioequivalencia revisados. La ANMAT inspecciona los centros clínicos y otros lugares en donde se realizan ensayos bioanalíticos. El producto tomado como referencia es el innovador comercializado en el país o de lo contrario, se utiliza el árbol de decisiones de la OMS del 2002. Previa realización del estudio de bioequivalencia, la ANMAT solicita demostrar cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura en tres lotes y los paquetes técnicos completos. [22] Por medio de la disposición 758/2009, se definen los criterios de bioexención de estudios de bioequivalencia para medicamentos sólidos orales de liberación inmediata. [21] 18 En Argentina la aplicación ha sido gradual, a continuación se describen algunas normativas aprobadas. [2] Tabla 5: Normativas sobre bioequivalencia aprobadas en Argentina. Norma Descripción Disposición No 3185/99 Requerimiento de Estudios de Bioequivalencia. Resolución Secretarial No 229/00 Inclusión de la piridostigmina en el cronograma de bioequivalencia. Resolución Secretarial No 40/01 Inclusión de medicamentos antirretrovirales en el cronograma de bioequivalencia. Disposición No 2807/02 Inclusión de la isotretinoína en el cronograma de bioequivalencia. Disposición No 2814/02 Descripción de las formas farmacéuticas que no requieren estudios de equivalencia. Disposición No 500/06 (con modificaciones de Disp. 1746/07) Aprobación del régimen de buenas prácticas para la realización de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. Disposición No 2446/07 Incorporación de serolimus, everolimus, tacrolimus y micofenolato a la exigencia de realización de estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad. Disposición No 758/09 Establecimiento de los criterios de bioexención de estudios de bioequivalencia para medicamentos sólidos orales de liberación inmediata. Disposición No 3113/10 Incorporación de la exigencia de realización de estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad a los medicamentos con lamotrigina y topiramato. Fuente: Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica – Argentina. [2] c. México. En 1998, se establece la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSAI-1998, la cual establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. [15] Al entrar en vigencia la norma, los estudios de bioequivalencia fueron voluntarios y los medicamentos que los presentaban se comercializaban con el nombre genérico y el logo GI que los identificaba como “Genérico Intercambiable”. Posteriormente, la Seguridad Social dispuso como requisito en las licitaciones que los medicamentos debían demostrar que eran genéricos intercambiables. Con este requisito los laboratorios farmacéuticos empezaron a realizar dichos estudios y hubo un aumento de productos intercambiables. Finalmente, otras instancias de salud 19 adoptaron el requisito de compra de medicamentos a los que demostraban ser genéricos intercambiables. [21] En el año 2008 se estableció que las formas farmacéuticas sólidas y semisólidas debían presentar estudios de bioequivalencia para la renovación del registro sanitario, la fecha límite fue el 24 de febrero de 2010. Al año 2010, pocos medicamentos, alrededor de 15, podían documentar la intercambiabilidad con estudios in vitro. [21] d. Colombia. En 1995, se reglamenta el Régimen de Registros y Licencias, el Control de Calidad y la Vigilancia Sanitaria de Medicamentos, donde se indica el requerimiento de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para los productos definidos por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). [20] En el año 2001, por medio de la Resolución 1400/2001, se indica que deben presentarse estudios de bioequivalencia para los medicamentos que se comercializan con la denominación genérica o de marca, cuando el productor solicite la certificación de intercambiabilidad con el innovador en el mercado. Además, los siguientes grupos farmacológicos deben presentar estudios de bioequivalencia in vivo: anticonvulsivantes, inmunosupresores y medicamentos definidos por el INVIMA cuando lo considere pertinente por sus características de alto riesgo. [6,20] En la misma resolución, se dio a conocer que los siguientes grupos farmacológicos deben presentar estudios de biodisponibilidad abosluta: antineoplásicos, anticoagulantes, antiarrítmicos, anticonvulsivantes, antiparkinsonianos, digitálicos, inmunosupresores, teofilina y sus sales, antirretrovirales y medicamentos definidos por el INVIMA. [6] e. Costa Rica. El 29 de febrero del año 2000, se publicó el Reglamento de Inscripción, Control, Importación y Publicidad de Medicamentos No. 28466-S, en el artículo 29, se indicó que para inscribir productos farmacéuticos multifuente de riesgo sanitario, se debían presentar estudios de equivalencia terapéutica. [20,22] En ese mismo año la Autoridad Reguladora Nacional (ARN), creó una comisión para desarrollar propuestas de 20 reglamentación y evaluación de necesidades de capacitación; los temas prioritarios fueron buenas prácticas de manufactura, bioequivalencia, estabilidad y validación de métodos analíticos, entre otros. [20] En el año 2001, se publicó la primera lista de principios activos con requisitos de bioequivalencia, los cuales fueron: ácido valpróico, fenitoína, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, levotiroxina y verapamilo. El 5 de junio de 2002, el Consejo Técnico de Inscripción de Medicamentos del Ministerio de Salud, indicó que exigiría la demostración de bioequivalencia a partir de la aprobación del Reglamento para los Estudios de Equivalencia Terapéutica. [22] El 4 de agosto de 2005, se publicó el Reglamento para el Registro Sanitario de los Medicamentos que Requieren Demostrar Equivalencia Terapéutica, Decreto No. 32470-S. El artículo No. 5 indica que todo producto multiorigen o innovador de origen alterno que sea clasificado como de riesgo sanitario y se encuentre en el listado priorizado, debe demostrar equivalencia terapéutica para su registro con estudios in vivo o in vitro según sea el caso. [17] El 20 de diciembre del 2007, se publicó la lista de principios activos de medicamentos multiorigen que debían cumplir con pruebas de bioequivalencia y biodisponibilidad. Los siguientes deben demostrar bioequivalencia por medio de estudios in vitro e in vivo: nelfenavir, carbamazepina, ciclospoina, verapamilo y valproato semisódico. Los siguientes debían demostrar bioequivalencia por medio de estudios in vitro: didanosina, lamotrigina, levodoca + carbidopa, anastrozol, tamoxifeno, zidovudina, fenitoína, digoxina, levotiroxina sódica y warfarina. [18] El 30 de junio de 2010, por medio del decreto No 36068-S, se declara la suspensión de presentación del requisito de estudios de equivalencia in vivo, manteniéndose los estudios in vitro comparativos con el producto de referencia oficial. Se indica que hasta no haber una ley que regule la investigación clínica en seres humanos, se anulan las investigaciones en donde participen seres humanos. [19] f. Brasil. Hasta el año de 1995, se manejaban los conceptos de medicamento innovador y medicamento similar. En 996, con la Ley de 21 Patentes 9.279, se habló de medicamento patentado.[1] Desde 1997, se implementaron políticas con el objetivo de estimular la competencia en el mercado farmacéutico como medio para mejorar el acceso a los medicamentos. Las políticas se centraron en alterar las condiciones de registro de los medicamentos con hincapié en los estudios necesarios para establecer equivalencia entre medicamentos. Se acompañó de una fuerte campaña de propaganda para promover la utilización de los productos genéricos.[28] El 10 de febrero de 1999, el Ministerio de Salud de Brasil promulgó la Ley Número 9787 “Ley de Genéricos”, disponiendo la vigilancia sanitaria a la que estarán sujetos los medicamentos genéricos. En concordancia con esta ley, en agosto de ese mismo año, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), aprobó el Reglamento Técnico para Medicamentos Genéricos, donde se indica que la verificación de equivalencia terapéutica e intercambiabilidad se realizarán por medio de pruebas de bioequivalencia y biodisponibilidad. [20] Desde la adopción de la ley, la ANVISA ha actualizado varias veces la regulación específica para la realización de los estudios de equivalencia por medio de la Resolución 391/99, Resolución 10/01, Resolución 84/02 y Resolución 185/03. En la última versión se extiende la excepción de estudios de equivalencia in vivo para formas sólidas de liberación inmediata con principios activos de alta solubilidad, permeabilidad y amplia ventana terapéutica. [28] En esa misma ley, se hizo la diferenciación entre medicamento innovador, medicamento similar y medicamento genérico. Se indicó que para el lanzamiento de un medicamento genérico, se debía presentar un protocolo para la evaluación de bioequivalencia. [1,14] De acuerdo a la nueva ley de genéricos, el médico privado puede consignar el nombre genérico si lo desea, incluso puede requerir que la marca consignada no sea reemplazada. En el ámbito público, en cambio, el médico debe consignar exclusivamente el nombre genérico, no debe consignar una marca. El farmacéutico puede cambiar la prescripción de un medicamento de marca por uno genérico. [28] En el 2000, se creó la Gerencia General de Medicamentos Genéricos (GEMEG-ANVISA). En el año 2001 se dictaron normas para los medicamentos 22 genéricos importados, se fijó un plazo de 6 meses para la comercialización de medicamentos de productos denominados “similares”, sin marcas comerciales, quedando tres clases de productos: [14] Medicamentos de referencia: generalmente son medicamentos innovadores, cuya eficacia, seguridad y calidad fueron comprobadas científicamente por intermedio de la ANVISA. [14] Medicamentos similares: son los que posen igual fármaco, concentración, forma farmacéutica, vía de administración, posología e indicación terapéutica que el medicamento de referencia o de marca, pero no tienen su bioequivalencia con el fármaco de referencia comprobada. [14] Medicamentos genéricos: son aquellos que contienen el mismo principio activo, en la misma dosis y forma farmacéutica, son administrados por la misma vía y con la misma indicación terapéutica del fármaco de referencia en el país. Presentan la misma seguridad que el medicamento de referencia en el país, pudiendo ser intercambiable. [14] El Ministerio de Sanidad de Brasil, evalúa las pruebas de bioequivalencia entre el medicamento genérico y su medicamento de referencia para comprobar su calidad. Todos los productos genéricos, presentan igual empaque e inscripciones, se coloca inmediatamente después del nombre del principio activo que los identifica, la frase “Fármaco genérico - Ley 9.787/99”. Además, los productos genéricos son identificados por una letra “G” azul impresa sobre una franja amarilla, situada en la parte inferior de los envases del producto, conforme establecido en la Resolución RDC nº 47, del 28 de Marzo de 2001. Las pruebas de equivalencia farmacéutica y bioequivalencia son realizadas en centros habilitados en la ANVISA. Según la legislación brasileña, el medicamento genérico debe ser el equivalente farmacéutico a su respectivo medicamento de referencia, o sea, debe contener el mismo fármaco, en la misma dosis y forma farmacéutica. La prueba de equivalencia farmacéutica es realizada in vitro, por laboratorios de control de calidad habilitados por la ANVISA. [14] En el año 2002, se regulan mediante normativas las alteraciones post- registro y los diseños para estudios de bioequivalencia con un mínimo de 24 individuos sanos. En el 2003, se establecen detalles del protocolo, etapas y tipos 23 de diseño, métodos y datos. Actualmente las condiciones de certificación para la elaboración de medicamentos genéricos se encuentran a cargo de Centros especializados en pruebas de bioequivalencias y biodisponibilidad, Brasil cuenta con 16 centros nacionales y 6 más que se están construyendo, 20 centros internacionales y 10 más en construcción para estos fines. Se cuenta con un sistema de inspecciones dentro de Brasil y en el exterior para los protocolos hechos en el exterior por empresas que trabajen en ese país. Los chequeos de la elaboración de los genéricos por los laboratorios oficiales a las industrias farmacéuticas, las inspecciones a fábricas y a los centros de biodisponibilidad se realizan anualmente. [14] La tendencia brasileña tiene en cuenta que los costos en medicamentos son inferiores en el mercado, ya que los fabricantes de fármacos genéricos no necesitan hacer inversiones en investigación para su desarrollo y no necesitan hacer propaganda, ya que no hay marca que deba ser dada a conocer. Las industrias farmacéuticas extranjeras instaladas en Brasil, fabrican más medicamentos de referencia o de marca, porque hacen investigaciones en grandes centros de alta tecnología en su país de origen, con un gran capital de giro para invertir. Sin embargo, las referidas industrias producen similares y también pueden producir genéricos. Las industrias nacionales tienen una mayor producción de fármacos similares. Actualmente, los medicamentos genéricos forman parte de la producción nacional. Con respecto a los medicamentos genéricos, Brasil puede brindar gratuitamente medicamentos antirretrovirales a toda su población e incluso tiene la oportunidad de exportar a países que lo requieran debido a la necesidad de la región. [14] A mediados de 2005, ANVISA otorgó cerca de 1,600 registros correspondientes a distintas presentaciones de aproximadamente 300 principios activos. La participación de los productos genéricos según ley en las ventas totales alcanzó un 11.5%, medida en unidades y 9.1% medida en valores, de acuerdo a información publicada por Progenéricos y que tiene por fuente IMS Health. [28] 1) Antirretrovirales genéricos. En el año 2004, el ministerio de Salud de Brasil solicitó al fabricante de Kaletra, medicamento indicado en el tratamiento de la infección de VIH, la reducción del precio en un 42%, sin obtener una respuesta favorable. En esa época, el costo anual del medicamento era de 1.4 millones de dólares, lo cual aumentó a 95 millones de dólares en el 24 siguiente año. El ministerio de Salud, emitió una amenaza final al laboratorio fabricante, indicando que se recurriría a la Organización Mundial del Comercio (OMC), para quebrantar la patente por ser un caso de emergencia para la salud. Finalmente el laboratorio fabricante acordó reducir el precio y mantenerlo por seis años. Este acuerdo que finalizó en el año 2011, permitió el ahorro de $339.5 millones. El caso contrario ocurrió con el medicamento Efavirenz, el 4 de mayo del 2007 el gobierno de Brasil decretó la autorización de licencia obligatoria del medicamento, lo que permite al gobierno requerir al laboratorio fabricante de un medicamento patentado compartir con el Estado sus datos. En el año 2009, se otorgaron los derechos de fabricación a un laboratorio brasileño teniendo un ahorro de $1.56 a $0.44 la unidad. [29] En octubre del año 2010, Pfizer adquirió un 40% de la empresa farmacéutica de genéricos Laboratorio Teuto Brasileño, en el 2009, Sanofi- Aventis compró Medley, principal marca de genéricos de Brasil. La estrategia de compra de laboratorios fabricantes de medicamentos genéricos ha surgido debido al crecimiento del sector. Durante el año 2010, las ventas de genéricos en Brasil aumentaron en un 53% con respecto al año anterior. El Gobierno brasileño ha invertido en el sector farmacéutico. En el año 2008, se invirtieron 4 mil millones de dólares en laboratorios privados de investigación médica, equipamientos, agentes químicos y materiales de diagnóstico. Uno de los principales objetivos es hacer que los laboratorios nacionales alcancen la innovación y amplíen sus relaciones con los laboratorios globales de Investigación y Desarrollo. [29] g. Venezuela. En el año 2000, la Comisión Nacional decretó la Ley de Medicamentos, donde se establecen las bases para la realización de los ensayos de bioequivalencia. [20] La implementación ha sido lenta. El 14 de agosto de 2006, en el país se publicó oficialmente la normativa sobre biodisponibilidad y bioequivalencia para medicamentos. En las disposiciones transitorias de la misma, se define que principios activos requieren la presentación de estas pruebas desde la fecha de la publicación y a cuales se les concede un plazo de 30 meses para su cumplimiento. [22] 25 A partir de la promulgación de esta normativa, se ha creado un laboratorio de Bioequivalencia y Biodisponibilidad en el Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC) y se ha fortalecido un laboratorio en la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela (UCV). Se ha realizado y sigue en curso, el entrenamiento al personal de la Autoridad Reguladora y de la industria, queda pendiente mayor formación en el área de analítica. La Industria en general, se ha mostrado receptiva en el cumplimiento de la normativa, la mayoría de ellos se inclinan por la exigencia de los estudios in vitro y por las exigencias definidas en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB). [22] 7. Aspectos éticos para el desarrollo de estudios clínicos. Los estudios de bioequivalencia, son utilizados para garantizar la calidad y seguridad de un medicamento, asimismo están involucrados en el ámbito de la ética. En Chile, en el año 2004, se efectuó una investigación que buscó identificar los criterios éticos establecidos en algunos países en donde se tenía una normativa vigente respecto bioequivalencia; además se determinó si los criterios utilizados protegían adecuadamente a los participantes. Se evaluaron a los países de Chile, Colombia, Costa Rica, Ecuador, México, Paraguay, Perú, Uruguay y Venezuela; por medio de una encuesta dirigida a cada ente regulador. Los países anteriores se agruparon en cuatro categorías según su situación regulatoria con respecto a la ética. [20] Grupo 1: Argentina, Brasil y México. En estos países se realizan ensayos de biodisponibilidad y bioequivalencia de acuerdo a la legislación vigente. La evolución de la legislación, la acreditación de centros autorizados para llevar a cabo estos estudios y la publicación de documentos complementarios; han permitido estandarizar los procedimientos y mejorar su calidad. El costo promedio se encuentra entre treinta y cien mil dólares, el tiempo estimado es de ocho a cuarenta semanas. [20] Grupo 2: Colombia, Costa Rica y Venezuela. Estos países contaban con leyes que regulan los estudios, además de ser requisito para la inscripción, control y registro de medicamentos; sin embargo, aún falta la reglamentación para hacer efectiva la ley. [20] 26 Grupo 3: Chile y Perú. Hasta el año 2004, estos países contaban con proyectos de ley o se encontraban en la etapa de preparación de normativa. [20] Grupo 4: Bolivia, Ecuador, Paraguay y Uruguay. En estos países la situación se mantuvo sin cambios mayores desde 1999 hasta el año 2004. [20] Se comparó la legislación de los países que la tenían vigente al año 2004, con algunos aspectos de ética de la investigación contenidos en las pautas éticas internacionales para la investigación y experimentación biomédica en seres humanos de la Organización Mundial de la Salud (CIOMS) y la Declaración Helsinki; donde se encontraron los datos presentados en la siguiente tabla. [20] Tabla 6: Orientaciones éticas en normativas respecto a biodisponibilidad y bioequivalencia en algunos países de América Latina. O ri e n ta c ió n A rg e n ti n a B ra s il M é x ic o C o lo m b ia C o s ta R ic a V e n e z u e la Comité de Ética X X X Consentimiento informado X X X X X Código nacional de ética X Sin orientación ética X Declaración Helsinki/Paultas CIOMS X X Obligación de investigadores de proteger la vida, salud, privacidad y dignidad de la persona. X X 27 Continuación Tabla 6 O ri e n ta c ió n A rg e n ti n a B ra s il M é x ic o C o lo m b ia C o s ta R ic a V e n e z u e la Derecho a tratamiento y compensación para sujetos perjudicados. X* X* X* Incentivos para participar en el estudio. X Beneficios y riesgos de participar en el estudio. Selección de voluntarios sanos, pacientes y mujeres; como sujetos de investigación X** X** Características del protocolo de investigación Lugar donde se realizarán las pruebas X X X Protección de la confidencialidad X X Conflicto de intereses X * (Se exige el reporte pero no se especifica el tratamiento y la compensación) ** (No se contemplan los cuidados durante el embarazo) Fuente: Moreno, Luis. 2004. «Aspectos éticos de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia de productos farmacéuticos contenidos en las legislaciones de América Latina». Acta Bioethica. [Chile]. X (2):247-259. [20] Se concluyó que los aspectos éticos no son uniformes en las normativas de cada país y que al unificar los criterios se facilitará el desarrollo de normativas de bioequivalencia en países que aún no cuentan con una. Se recomienda que cuando un país incluya una normativa de bioequivalencia para garantizar calidad 28 y eficacia de medicamentos, no sólo observe los aspectos técnicos, sino también los éticos. [20] B. Justificación Un medicamento es un bien social y un derecho humano, por lo que debe ser seguro, eficaz y encontrarse al alcance de los pacientes. Los medicamentos multifuente son comercializados por más de un fabricante, contienen el mismo ingrediente activo, en la misma forma farmacéutica, son administrados por la misma vía. Estos medicamentos, pueden cumplir con los requerimientos de una monografía oficial en cuanto a criterios de identidad, cuantificación, pureza y calidad; esto no significa que son equivalentes farmacéuticos o pueden no tener el mismo desempeño como medicamento. Es decir que pueden no presentar la misma seguridad y eficacia. La bioequivalencia, es una herramienta para demostrar que después de la administración de la misma dosis molar de dos medicamentos, las biodisponibilidades son similares, a tal grado que sus efectos con respecto a seguridad y eficacia serán esencialmente los mismos. En América Latina, el inicio del desarrollo de los de estudios de bioequivalencia ha sido gradual y de acuerdo a los recursos y capacidades de cada país. Se han utilizado como herramientas la creación de normativas y la capacitación correspondiente para el cumplimiento de las mismas. En Guatemala, para que un medicamento pueda comercializarse, debe contar con un registro sanitario vigente. El registro sanitario es otorgado por el Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social, cuando un medicamento no infringe protección de patente, ha demostrado que cumple con requisitos técnicos y de calidad y de buenas prácticas de manufactura, descritos en la Norma Técnica 65-2010: “La solicitud de estudios que demuestren seguridad y eficacia está dirigida a: medicamentos nuevos cuya seguridad y eficacia no ha sido documentada en la literatura oficial; medicamentos con nuevas entidades químicas, medicamentos con nueva asociación de fármacos, nueva forma farmacéutica, nueva vía de administración, nueva forma de liberación o nuevas potencias o concentraciones de activos”. En el caso que se desee registrar un medicamento con la misma cantidad e identidad del principio activo que un 29 medicamento innovador, misma forma farmacéutica y misma vía de administración; no se solicita la comprobación de seguridad y eficacia. Es necesario demostrar que los medicamentos que están accesibles a la población guatemalteca son seguros y eficaces, incluyendo los medicamentos importados y los fabricados en el país. Para demostrar que un medicamento “multifuente” es seguro y eficaz, se debe contar con una propuesta viable para implementar la bioequivalencia en el país. La implementación puede realizarse de forma similar a otros países de Latinoamérica, por medio de una normativa que indique los requisitos mínimos para demostrar bioequivalencia, armonice los términos utilizados, defina los objetivos y regule el desarrollo de estudios para demostrar bioequivalencia; así como también, a través de un programa de capacitación dirigido al personal que llevará a cabo los estudios y al personal que los evaluará. C. Planteamiento del problema ¿Cómo asegurar que los medicamentos genéricos comercializados en la República de Guatemala sean seguros y eficaces? D. Alcances y límites 1. Alcance. Mediante esta investigación se estudió la importancia y la necesidad del desarrollo de estudios de bioequivalencia en Guatemala y Centroamérica, así como el conocimiento actual de los profesionales que laboran en la industria farmacéutica sobre el tema. Se proporcionaron los lineamientos para realizar estudios de bioequivalencia y se elaboró un plan para su implementación. [10] 2. Límites. La investigación contempla la implementación de estudios de bioequivalencia en el territorio de la República de Guatemala y Centroamérica. Se incluyen en la presente investigación medicamentos multifuente de administración oral que busquen llegar a la circulación sistémica y se excluyen los medicamentos de acción local. 30 III. MARCO TEÓRICO A. Conceptos generales La biodisponibilidad es la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de acción. [7] Los equivalentes farmacéuticos son medicamentos que contienen el mismo ingrediente activo, están en la misma forma farmacéutica, se administran por la misma vía y son idénticos en potencia o concentración. Además, son formulados para cumplir con las mismas especificaciones, pero difieren en características como forma, configuración de la ranura, mecanismos de liberación, empaque, excipientes, tiempo de expira y etiquetado. [3,25] Un producto es una alternativa farmacéutica si contiene la misma cantidad molar del mismo principio activo pero difieren en forma farmacéutica y/o en forma química. [31] La bioequivalencia es la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hacen disponible en el sitio de acción farmacológico, cuando se administra en la misma dosis molar, bajo condiciones similares, en un estudio diseñado apropiadamente. [7] Un medicamento genérico o multifuente, es un producto que contiene la misma composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica que el medicamento de referencia, su bioequivalencia con el medicamento de referencia ha sido demostrada por medio de estudios apropiados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de una sustancia activa; son considerados la misma sustancia activa, a menos que difieran significativamente en propiedades que afecten la seguridad y la eficacia. Además, las formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se consideran como la misma forma farmacéutica. [8,26] 31 Los productos multifuente son comercializados por más de un fabricante, muchos de ellos contienen sustancias que cumplen con las especificaciones de una o varias farmacopeas de potencia, calidad, pureza e identidad. Sin embargo, no se consideran automáticamente como productos intercambiables, deben cumplir cierto desempeño in vivo y/o in vitro para ser considerados equivalentes terapéuticos e intercambiables. [25] B. Uso de perfiles de concentración plasmática versus tiempo para solicitar equivalencia terapéutica La ruta para demostrar equivalencia terapéutica es comparar la farmacodinamia o los efectos terapéuticos de dos formulaciones, pero este tipo de estudios es obstaculizado frecuentemente por una falta de puntos finales definidos y con variabilidad en su medición. Un método alternativo, es el enfoque farmacocinético, donde hay definición del punto final (concentración plasmática de la droga) y baja variabilidad del mismo. Estas características llevan a estudios más pequeños y más convincentes donde se benefician tanto el fabricante como el paciente. [32] 1. Interacción droga – receptor. Un fármaco es una sustancia que ocasiona un cambio en la función biológica por medio de sus acciones químicas. En la mayoría de casos, la molécula del fármaco interacciona con una molécula específica del sistema biológico llamada receptor, que desempeña una función reguladora [12] De acuerdo al enfoque cinético, cuando el mismo número de moléculas de un fármaco ocupan el mismo número de receptores, se presentan efectos farmacodinámicos idénticos. La necesidad de demostrar efectos clínicos idénticos es reemplazada por la necesidad de demostrar que un número idéntico de moléculas de fármaco está presente en los receptores a cierto tiempo; sin importar la formulación utilizada para entregar las moléculas. Dentro del mismo sujeto el número de receptores es estable, por lo que cualquier diferencia en el efecto terapéutico es causada por el número de moléculas de fármaco entregadas al receptor. Las diferencias mostradas entre individuos no son de interés, debido a que el objetivo de un ensayo de bioequivalencia es demostrar 32 intercambiabilidad en un paciente individual, únicamente cuenta la variabilidad intra-individual. La ventaja de este enfoque es que ya no es de interés conocer cuáles son los efectos clínicos y en qué medida se presentan. [32] Figura 1: Interacción fármaco – receptor. La circulación sistémica entrega las moléculas del fármaco al receptor, por lo que el número de moléculas en la circulación sistémica es una medida del número de moléculas que se encuentran en el receptor. [31] Los parámetros que controlan la concentración plasmática de un fármaco son la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación. [3,31] Cuando las mediciones de esos parámetros demuestran ser iguales, el número de moléculas de fármaco que alcanzan los receptores son iguales y se concluye que los efectos terapéuticos son iguales. [32] Los parámetros de distribución, metabolismo y eliminación dependen de la genética del paciente y de la naturaleza del fármaco, sin importar la formulación administrada. El tracto gastrointestinal absorbe la molécula de fármaco de un medicamento genérico o innovador de la misma forma, por lo que cualquier diferencia en la absorción de la formulación A o B, es causada por cambios en la entrega del fármaco desde la formulación como la desintegración de la forma farmacéutica y la disolución del fármaco. [32] 2. Parámetros principales medidos en un estudio de bioequivalencia. En un estudio de bioequivalencia se verifica la similitud de las características de liberación de una formulación A y una formulación B. Las características más importantes son la cantidad de moléculas de fármaco liberadas y la velocidad de liberación, estas son medidas en los estudios de bioequivalencia in vivo por medio de los siguientes parámetros: [32] Receptor Fármaco Efecto 33 Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC): describe el número total de moléculas presentes en el plasma e informa sobre el alcance de la liberación. [23,32] Concentración plasmática máxima (Cmax): indica la concentración más alta alcanzada después de una administración,está vinculada a la velocidad de liberación y fundamentalmente a la cantidad de fármaco liberada. [23,32] Tiempo máximo (Tmax): es el tiempo al cuál se alcanza la concentración plasmática máxima, está vinculado a la velocidad de liberación [23,32] Vida media de eliminación (T½): está vinculada a la eliminación de la droga y es obtenida al calcular la constante de eliminación (Ke). Representa el tiempo necesario para que cualquier concentración en el plasma se reduzca a la mitad. [32] Los últimos tres factores determinan la forma de la curva de concentración plasmática versus tiempo, las estrategias para comparar la forma de la curva en vez de los parámetros son de poca utilidad. [32] El volumen de distribución es el factor de proporcionalidad entre la cantidad de fármaco presente en el organismo y su concentración plasmática. No corresponde a un valor real acuoso y está afectado por diversos factores como la unión a proteínas plasmáticas, unión de fármaco a eritrocitos y a depósitos tisulares. Generalmente se expresa en litros y presenta una correlación muy estrecha con el peso corporal. Algunos factores patológicos pueden afectar este valor como la hidratación del paciente, proteínas plasmáticas, grasa corporal y otros. [11] La eliminación es considerada frecuentemente como un proceso de primer orden, lo que significa que un porcentaje de la masa presente en la sangre desaparece por una unidad de tiempo. Cuando la eliminación es un verdadero proceso de primer orden, una transformación logarítmica de la medida de la concentración plasmática dará una línea recta durante la fase de eliminación, la cual puede utilizarse para calcular la vida media de eliminación. [32] La constante de velocidad de eliminación es expresada como h-1 o min-1. En la práctica clínica, es una medida abstracta de la velocidad de eliminación, ya que se expresa en tiempo recíproco. El tiempo que tarda en un fármaco en desaparecer 34 totalmente es exponencial y se necesita un tiempo infinito para que la eliminación sea completa. [11] Ecuación 1: Cálculo de la vida media a partir del valor de Ke. El aclaramiento plasmático representa el volumen de plasma depurado de fármaco por unidad de tiempo. Cuando se refiere a un órgano eliminador se dispone del aclaramiento de dicho órgano. [11] Ecuación 2: Aclaramiento plasmático. a. Modelos compartimentales del organismo: el perfil de las curvas 1) Modelo monocompartimental. Considera que todo el organismo constituye un único compartimento acuoso, en el cual el fármaco se distribuye de forma homogénea e instantánea. El fármaco ocupa un único volumen “aparente” de distribución y se elimina con una cinética de orden uno regida por la constante de velocidad de eliminación. [11] 2) Modelo bicompartimental. Considera la diferencia de aporte sanguíneo hacia los órganos y tejidos. Toma en cuenta que el fármaco puede unirse a depósitos no acuosos en el organismo, como proteínas, ácidos nucleicos y grasa. Ambas circunstancias se concretan en un retraso en la consecución del equilibrio en la distribución y retorno de los fármacos. Los dos compartimientos que incluye este modelo es el central y el periférico. [11] a) El compartimiento central comprende el plasma, fluido intersticial y el agua intracelular de tejidos bien irrigados (flujo >0,5 mL/g/min) como el pulmón, el riñón, el sistema hepatoportal, las glándulas de secreción interna y el cerebro. [11] 35 b) El compartimiento periférico comprende los depósitos no acuosos y el agua intracelular de los tejidos mal irrigados (flujo <0,05 mL/g/min) como el tejido muscular, el adiposo y el cutáneo. [11] La elección de un modelo monocompartimental o bicompartimental depende de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, de la información fisiológica disponible, del objetivo propuesto y de la exactitud deseada en su aplicación. No obstante, como regla general se utiliza el modelo farmacocinético más sencillo (monocompartimental), compatible con la realidad cinética del proceso a analizar. [11] 3. Área bajo la curva. El área bajo la curva es calculada tomando el promedio de dos concentraciones plasmáticas subsecuentes y multiplicando ese promedio por la diferencia entre medidas consecutivas de tiempo. La absorción del fármaco debe ser trazada adecuadamente, por lo que existen requerimientos mínimos para la duración del esquema de muestreo. Los errores de medida hechos durante esta fase tienen una influencia significativa en los resultados del estudio. Para superar los obstáculos de los errores de medición se utiliza la regla logarítmica trapezoidal. [32] Ecuación 3: Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo según el método trapezoidal lineal. Cuando la AUC 0-t es calculada, existe un requerimiento de absorción que debe ser descrito. Generalmente este es el caso cuando AUC0-t es 0.8 veces mayor que la AUC0- extrapolada. La AUC0- no puede ser medida, pero es estimada a través de la Ke. Cuando la AUC 0-t es >0.8 de la AUC 0- quiere decir que el esquema de muestreo es suficientemente largo para asegurar que la fase de absorción está descrita adecuadamente, la eliminación es un proceso de primer orden y la transformación por logaritmo natural hace posible representar la eliminación con una línea recta. La pendiente de la regresión de esa línea equivale a la Ke. [32] 36 El AUC 0- es un estimado de la masa total del fármaco presente en la sangre y sirve como guía para un muestreo adecuado. La Ke describe la pérdida de fármaco por unidad de tiempo (/h), por lo que la división del valor de la última concentración (mg/L) dentro del tiempo, resulta en el cálculo de la AUC t- (mg/l*h). Al sumar la AUC 0-t con la AUC t- se obtiene la AUC 0- . [32] Ecuación 4: Área bajo la curva del tiempo 0 al infinito. 4. Parámetros alternativos. La concentración máxima normalizada se obtiene al dividir la Cmax por la AUC. Este valor es menos dependiente de las diferencias intra-sujetos y de las diferencias en el grado de absorción. Resulta ser más eficaz cuando existe la verdadera equivalencia y detecta las diferencias más rápidamente. [32] El tiempo de residencia media (MRT) es una indicación del tiempo que la molécula de un fármaco está presente en el organismo sin ser metabolizada o eliminada. Este parámetro se utiliza frecuentemente en las preparaciones de liberación sostenida. Para su determinación se necesita estimar el tiempo que la molécula pasa en el cuerpo humano, el cuál es obtenido por el cálculo del área bajo la curva de momentos (AUMC). El AUMC0-t es determinada multiplicando las concentraciones plasmáticas por el valor del tiempo antes de agregarlas juntas y divididas por dos. [32] Ecuación 5: Área bajo la curva de momentos (AUMC). El AUMC t- utiliza los últimos tiempos y concentraciones plasmáticas así como la Kel. Para obtener el AUMC 0- se suma el AUMC 0-t más el AUMC t- . [31] 37 Ecuación 6: Área bajo la curva de momentos (AUMC) de un tiempo al infinito. Ecuación 7: Tiempo de residencia media. 5. Parámetros utilizados en preparaciones de liberación sostenida y dosis múltiples. La Cmin, que describe la concentración plasmática más baja justo antes de administrar la siguiente dosis. El porcentaje de fluctuación a través del pico (%PTF) describe la oscilación del perfil de concentración plasmática – tiempo entre dos administraciones. El %PTF se calcula de la siguiente forma: [32] Ecuación 8: Porcentaje de fluctuación a través del pico. La concentración promedio (Caver) es el promedio de la concentración plasmática en el intervalo de dosificación y es calculada como sigue: [31] Ecuación 9: Concentración promedio. En medicamentos de administración intravenosa a dosis múltiples, el fármaco alcanza concentraciones plasmáticas asintóticas eficaces y duraderas. La situación ideal consiste en administrar siempre una misma dosis de mantenimiento a intervalos fijos y uniformemente repartidos en un periodo de tiempo, generalmente de 24 horas. Cuando se administra una nueva dosis todavía no se ha terminado de eliminar la cantidad administrada con anterioridad, por lo que el fármaco es acumulado en el organismo. La acumulación no ocurre de forma indefinida, llega a un momento en que la cantidad de fármaco eliminada durante un intervalo de dosificación se hace igual a la dosis administrada, esto equivale a decir que la velocidad de entrada de fármaco al organismo se ha igualado con su velocidad de salida, en este 38 momento se ha alcanzado el estado de equilibrio, o estado estacionario. Así, la concentración máxima que se alcanza tras cada nueva dosis es siempre la misma, la concentración mínima que se obtiene corresponde a un tiempo inmediatamente anterior a cada dosis. [11] Figura 2: Curva de concentración plasmática versus tiempo de un fármaco monocompartimental administrado en dosis múltiples de bolus IV. El índice de acumulación es el cociente entre la concentración plasmática en estado estacionario y la concentración plasmática correspondiente a la primera dosis, ambas se miden cuando ha transcurrido el mismo tiempo desde la administración de la dosis respectiva. Debido a la acumulación que se produce con las dosis repetidas, el valor de concentración máxima es considerablemente mayor que la concentración máxima correspondiente a una dosis única. [11] Cuando es de interés obtener los valores de concentración plasmática correspondientes al estado estacionario después de administrar la primera dosis, se administra una dosis inicial elevada o dosis de choque. Esta dosis permite obtener el valor de la concentración plasmática deseada y una vez alcanzado éste se mantiene administrando las dosis de mantenimiento habituales. [11] El volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario representa las características de distribución del fármaco. Corresponde al volumen ocupado en el momento en el que se alcanza el equilibrio de distribución entre el compartimento central y el compartimiento periférico; es decir, en el momento en el que se alcanza el máximo de la cantidad de fármaco en el compartimento 39 periférico. En este momento se iguala la velocidad de distribución con la velocidad de retorno. [11] C. Enfoque general del ensayo de bioequivalencia 1. Límites de equivalencia. La característica más representativa de los ensayos de equivalencia es que cada diferencia entre dos formulaciones A y B, no conduce automáticamente al rechazo de la solicitud de equivalencia. Es posible que la media de las áreas bajo la curva de la formulación de referencia y de la formulación de prueba sea diferente en algún grado, esta diferencia está compuesta de errores aleatorios y diferencias sistemáticas. Los errores aleatorios son inevitables y por lo tanto aceptables. Por otro lado, las diferencias sistemáticas apuntan a un comportamiento diferente de las formulaciones de referencia y de prueba, estas no son aceptables aunque puede convenirse que pequeñas diferencias no son de importancia clínica. [31] El grado de diferencia entre dos formulaciones no debe causar inequivalencia terapéutica. Elegir un límite muy largo o amplio es atractivo para muchos por el beneficio en cuanto al tamaño de la muestra y el costo, pero la diferencia entre formulaciones puede ser tan grande que sea relevante clínicamente. Por otro lado, elegir límites muy estrechos es de interés, porque se está seguro que la equivalencia existe, pero rechazar la equivalencia por pequeñas diferencias entre formulaciones puede no ser de interés científico cuando se sabe que los límites estrechos no son de importancia clínica. [32] 2. Reducción del riesgo del consumidor. Anteriormente los estudios de equivalencia seguían un “enfoque de poder”, el cual se ha abandonado, pero proporciona la percepción del enfoque actual. El “enfoque de poder” reconoce que la diferencia entre dos formulaciones no debe exceder una diferencia prefijada y clínicamente significativa. Cuando esta diferencia clínicamente relevante no está presente, la verdadera diferencia entre las dos formulaciones debe ser más pequeña y por lo tanto la equivalencia debe existir. Existen ciertos vacíos en este “enfoque de poder”, como demostrar la inexistencia de una diferencia significativa en un estudio con un bajo poder estadístico que es capaz de reconocer sólo diferencias muy grandes. El estudio debe tener por lo menos un 80% de poder para encontrar las diferencias prefijadas entre formulaciones. 40 El elemento clave en el “enfoque de poder” es que cuando se muestren diferencias significativas en una muestra de cierto tamaño, la verdadera diferencia entre las formulaciones debe ser más pequeña que la máxima aceptable para que la equivalencia exista. Este “enfoque de poder” carece de suficiente protección del consumidor y posee un alto riesgo de una falsa equivalencia. [32] La base del método es el cálculo de un tamaño de muestra, el cuál debe garantizar discriminación suficiente para detectar la diferencia prefijada. El problema con cualquier cálculo de tamaño de muestra es que está basado en información obtenida previamente, es decir, en información de una muestra de sujetos que por definición no es la muestra que se utiliza en el estudio. Cuando la variabilidad en la muestra actual sea más grande, comparada con la variabilidad de la primera muestra, el estudio actual perderá poder de discriminación. En teoría, también es posible influenciar el resultado del estudio, seleccionando voluntarios con una variabilidad más alta que la presentada en el estudio anterior, este esquema reduce la probabilidad de detectar diferencias significativas y reduce la protección al paciente, porque es posible que formulaciones no equivalentes sean aprobadas. [32] La solución sería calcular el poder del estudio en consideración y ver si verdaderamente se encuentra en el 80%, pero esto es imposible, ya que si las dos AUC de las formulaciones son muy similares o cercanas, el poder el estudio sería por definición bajo o incluso cero. Otra solución sería incluir un gran número de voluntarios, pero el incremento en el tamaño de la muestra representa un incremento en el poder discriminativo y aumenta la probabilidad de encontrar diferencias significativas donde no se debería. [32] A continuación se presenta una figura donde se ilustra en el eje X el porcentaje de diferencia entre dos formulaciones y en el eje Y la desviación estándar (cuadrado medio del error del análisis de la varianza – MS). El triángulo delimita la región de equivalencia. [32] 41 Figura 3: Triángulo de la región de equivalencia según el enfoque de poder. Cuando la desviación estándar es muy pequeña, cualquier mínima diferencia entre las formulaciones dará como resultado una diferencia significativa, esto sucede generalmente cuando el tamaño de muestra es alto. Al incrementar la desviación estándar, las diferencias entre las formulaciones pueden aumentar sin concluir inequivalencia. Existe un límite superior para incrementar la desviación estándar, el cuál es ilustrado por la base del triángulo, el error es tan largo que es imposible alcanzar un 80% de poder. [32] Schuirmann de la FDA, argumentó que una reversión del triángulo es una mejor situación, este enfoque es ilustrado a continuación: [32] Figura 4: Triángulo de la región de equivalencia según el enfoque Schuirmann. Igual que en el anterior, mientras se está dentro de la región que delimita el triángulo puede declararse equivalencia. El avance del “enfoque de Schuirmann” es que cuando la variabilidad es alta, la probabilidad de declarar equivalencia se reduce enormemente; y cuando la variabilidad es pequeña, aumenta la 42 probabilidad de declarar equivalencia. Lo anterior resuelve la mayor desventaja del “enfoque de poder” descrito anteriormente. La protección al paciente en contra de una falsa declaración de equivalencia aumenta, porque los estudios que no son controlados adecuadamente o con una muestra muy grande no demostrarán equivalencia; las autoridades regulatorias no los aprobarán y esos productos no entrarán en el mercado. [32] a. Hipótesis nula y alternativa del “Enfoque Schuirmann” 1) Ho1: prueba - referencia - 0.20 referencia 2) Ho2: prueba - referencia 0.20 referencia 3) Hi: - 0.20 referencia < prueba - referencia < 0.20 referencia Donde 0.2 referencia es el límite de equivalencia. La diferencia entre la formulación de referencia y la de prueba no debe exceder ciertos límites, los cuales son llamados límites de equivalencia. Si se exceden esos límites, la hipótesis nula, que establece que las diferencias son mayores que los límites de equivalencia, no es rechazada. La hipótesis alternativa establece que la diferencia es más pequeña que en los límites de equivalencia, lo que conlleva a reivindicar equivalencia. La ventaja de este enfoque es que la hipótesis nula solo es rechazada a favor de la hipótesis alternativa cuando el poder del estudio es los suficientemente alto. La desviación estándar debe ser baja y el tamaño de la muestra lo suficientemente alto. Una característica de este método, es que cuando los dos promedios son iguales, las hipótesis nulas son rechazadas rápidamente utilizando un bajo número de voluntarios. [32] Si la prueba es mayor que la referencia, la diferencia tiene un valor positivo, este no debe exceder el límite superior ( superior), cuando la diferencia tiene un valor negativo no debe exceder el límite inferior ( inferior). [32] 43 Figura 5: Límites de equivalencia. µp - µr µp - µr b. Valor de T: la decisión si aceptar o rechazar la hipótesis nula está basada en el cálculo del valor de T. Se establece inequivalencia cuando: [31] 1) El valor de T del primer término negativo no excede el valor de T de significancia. [31] 2) El valor de T del primer término positivo no excede el valor de T de significancia. [31] Ecuación 10: Cálculo I del valor de T de la diferencia entre las áreas bajo la curva de dos formulaciones. Cuando el valor de T es más pequeño que el valor crítico, la hipótesis nula no es rechazada y debe concluirse inequivalencia. El valor de los grados de libertad de la desviación estándar (α) es igual a 0.05. [31] El cálculo también puede hacerse como sigue: Ecuación 11: Cálculo II del valor de T de la diferencia entre las áreas bajo la curva de dos formulaciones.